Dù những cuộc bầu cử Giáo hoàng vẫn diễn ra thường xuyên, nhưng bất ngờ đột ngột Vatican rơi vào hỗn loạn khi Giáo hoàng Rius IX bất ngờ qua đời. Mật vấn để ngự trị thế giới Công giáo một lần nữa lại trở thành đề tài nóng bỏng, song đường đến ngôi vị Giáo hoàng mới lại bị những dấu hiệu bí ẩn của Tổ chức Illuminati che khuất. Giáo sư Langdon, chuyên gia về biểu tượng học, bất ngờ bị Vatican triệu tập để dò tìm manh mối đằng sau sự việc. Những mật mã bí ẩn được để lại nhằm dẫn Langdon đến những vị trí bí mật trong Vatican, nơi các Hồng y ứng cử viên ngôi Giáo hoàng đang bị giam giữ. Thời gian như đồng hồ đếm ngược, cứ mỗi tiếng, một Hồng y sẽ chịu số phận bi thảm. Và khi đồng hồ điểm 12h đêm, Vatican sẽ bị xóa sổ bởi một quả bom phản vật chất nguy hiểm, đang nằm ẩn náu trong lòng bảo tàng thánh địa. Cơn ác mộng ngày càng gần, Giáo sư Langdon như một mảnh ghép cuối cùng ngăn chặn thảm kịch. Qua từng ký hiệu, từng mật thất, Langdon cảm nhận về âm mưu diệt vong phức tạp và quyết tâm phá bỏ sự trỗi dậy của Illuminati. Cuộc chạy đua chống thời gian bắt đầu, nơi rằng giữa tà và thiện, giữa cuộc chiến giành lấy quyền lực và niềm tin, Langdon sẽ phải đánh cược cả mạng sống để giải mã những bí ẩn và cứu Vatican khỏi gánh nặng của lịch sử.