“Em gái tôi không thể nào dễ thương đến vậy 2” tiếp tục câu chuyện về cuộc sống cuả gia đình Kousaka, nơi Kyousuke, anh trai của Kirino, vẫn đang vật lộn với việc thấu hiểu cảm xúc phức tạp của cô em gái otaku của mình. Dù Kirino đã quyết định quay về Nhật Bản và ổn định cuộc sống, nhưng khoảng cách giữa hai anh em vẫn còn đó. Từng hành động và cử chỉ của Kirino, từ bờ vai lạnh lùng đến sự kiên định với việc theo đuổi niềm đam mê otaku, khiến Kyousuke rối bời. Anh lo lắng liệu việc thuyết phục Kirino từ bỏ khóa huấn luyện điền kinh ở Mỹ có phải là một sai lầm lớn, khiến mối quan hệ hai anh em càng thêm rạn nứt. Chưa hết, mối quan hệ của Kyousuke với Ruri “Kuroneko” Gokou, bạn thân của Kirino và học sinh cuối cấp của trường anh, cũng trở nên chồng chất với những thông điệp đầy ẩn ý. Khi tình bạn cũng như mối quan hệ gia đình ngày càng rối ren và dở dang, Kirino và Kyousuke bắt đầu phải đối mặt với những cảm xúc khó tả. Dù vậy, Kirino vẫn cố gắng cân bằng cuộc sống bình thường với niềm đam mê otaku, điều này khiến Kyousuke càng thêm bối rối. Anh trai của Kirino sẽ phải vượt qua những rào cản tâm lý, tìm cách giao tiếp và hiểu lòng em gái của mình hơn, đồng thời đương đầu với những tình cảm phức tạp đang nảy sinh trong cuộc sống. Phim là một bản hòa âm đầy lãng mạn và hài hước về tình anh em, tình bạn và những câu chuyện không thể ngờ về cuộc sống đời thường.