Họ sở hữu những ký ức, những nỗi ám ảnh và cảm giác bấtSicher sâu sắc sau những kinh nghiệm về những hiện tượng bí ẩn và những kẻ thù hùng mạnh mà X-Files đã unvê. Mulder và Scully, hai đặc vụ FBI từng rồi rơi vào sự chia cắt, nay phải đối mặt với những thử thách mới. Bây giờ, X-Files đã bị đóng khiến Mulder cảm thấy lạc lõng, anh được giao nhiệm vụ giám sát và rơi vào vòng xoáy quyền lực, bóng tối nơi danh tiếng của anh bị lung lay bởi những lời đồn thổi. Mối quan hệ đầy mâu thuẫn với đối tác mới Alex Krycek, người mang theo bóng ma của quá khứ, cùng với một nguồn thông tin bí ẩn “X” càng khiến cuộc sống của Mulder trở nên hỗn loạn. Trong khi đó, Scully tìm thấy hoà bình giả tạm trong vai trò giảng viên tại Học viện FBI ở Quantico, tuy nhiên, chủ đề nghiên cứu có phần cũ kỹ và chai sạn so với những điều cô và Mulder đã trải qua.
Nhưng cuộc đụng độ số phận sắp đặt một quyển hồ sơ tuyệ geheim mới. Bằng cách nào đó, Scully lại là người đầu tiên nhìn thấy ánh sáng mong manh của bằng chứng bí mật, dẫn đầu cho một cuộc hành trình đầy hiểm nguy dẫn họ tới những bí ẩn khó tin. Rào cản đã ngăn cách họ từ lâu giờ đây thoái lui, đưa Mulder và Scully trở lại cuộc hành trình tìm kiếm sự thật, nhưng lần này họ lại ở gần nhau hơn bao giờ hết, têm gỡ những điều bí mật của nhau mà trước đây e ngại để giấu đi. Đặc vụ FBI từng bị chia cắt giờ đây phải đứng united trước những mối đe doạ toàn cầu, những cuộc đối đầu với thế lực chưa từng thấy và những hiểm nguy tiềm ẩn trong cuộc sống đời thường. “Hồ Sơ Tuyệt Mật (Phần 2)” là một mùa giải mới đầy cảm xúc và hồi hộp, nơi những tình cảm, những đau thương và hy sinh luôn theo sát chân họ trong hành trình tìm kiếm sự thật.
