Sau khi được nghỉ ngơi thư giãn tại Mỹ, Kirino, cô em gái độc lập và nổi tiếng mê anime của gia đình, đã trở về nhà theo yêu cầu của anh trai Kyousuke. Cho dù môi trường sống đã trở nên quen thuộc lại, lối sống của Kirino không hề thay đổi. Cô nàng vẫn tận tụy với đam mê anime của mình, điều đó khiến Kyousuke bất lực nhưng cũng không khỏi đồng cảm. Tuy nhiên, cuộc sống của Kyousuke không đơn giản như vậy. Anh chàng đang chật vật trên đường tình, phải đối mặt với những thử thách trong mối quan hệ với các cô gái khác. Bên cạnh đó, mối quan hệ với Kirino vẫn căng thẳng, giữa hai người đàn anh em là sự nói khó nói dễ, sự hỗn độn của tình cảm lẫn sự xa cách. “Em gái tôi không thể dễ thương đến vậy” phần 2 tiếp tục khắc họa bức tranh về cuộc sống gia đình đầy màu sắc và hài hước, nơi những vấn đề tình cảm dường như luôn len lỏi trong cuộc sống thường nhật. Khi tình huống trở nên càng thêm phức tạp, Kyousuke liệu có tìm được lối thoát cho những trắc trở của mình hay không?