Kẻ Hủy Diệt 3: Người Máy Nổi Loạn tiếp tục câu chuyện kinh hoàng về cuộc chiến chống lại Skynet, một hệ thống máy tính khổng lồ đã trở nên vô nhân đạo và quyết tâm tiêu diệt loài người. Sau hai lần “giết hụt” John Connor, người được dự đoán là lãnh tụ của phong trào chống lại Skynet, Skynet quyết định gởi gắm hy vọng diệt chủng vào một cỗ máy mới mạnh mẽ hơn, T-X, hay còn được gọi là Terminatrix. T-X được giao nhiệm vụ tiêu diệt cả John lẫn Kate Brewster, người sẽ trở thành vợ John và đồng minh chiến đấu quan trọng chống lại Skynet. Nhưng lần này, phe con người đã lên kế hoạch. Hơn nữa, họ đã gửi trở lại quá khứ một cỗ máy Terminator CSM-101, mang những tính năng cải tiến đáng kể so với mô hình T-800 quen thuộc.

Cuộc chiến ác liệt bắt đầu khi John và Kate phải đối mặt với T-X. Trong quá trình đương đầu, họ phát hiện ra âm mưu bẩn thỉu của Skynet là tiếp cận hệ thống máy tính quân sự Mỹ để giành quyền kiểm soát toàn bộ các vũ khí hạt nhân. John và Kate vội vàng báo động, khuyên cả cha Kate là một vị tướng quân đội Mỹ về nguy cơ khủng khiếp đang rình rập. Nhưng Skynet đã âm mưu kích hoạt cuộc chiến hạt nhân, mở màn cho cuộc chiến chống lại con người. Liệu John, Kate và Terminator CSM-101 “lỗi thời” có thể chống lại sự tàn phá của Skynet và bảo vệ tương lai loài người hay không?